Richard de Bretagne, frère de Jean V, prend possession du château en octobre 1420. Il deviendra officiellement le nouveau seigneur de Clisson à l’automne 1421. Avec son épouse, Marguerite de Valois-Orléans, princesse de sang royal, il réside à Clisson et contribue à la prospérité de la ville. Il décède au château en juin 1439. Son fils François II qui lui succède en 1458, après deux cousins et un oncle, construit une nouvelle enceinte, un second château fort, accolé au vieux château des sires de Clisson. Il adapte ce nouvel édifice à l’artillerie. Celui-ci devient à la fois puissante forteresse sur les Marches de Bretagne et résidence princière.

C’est à Clisson, dans la chapelle de l’hôpital Saint-Antoine qu’il se marie, en secondes noces, le 26 juin 1471, avec Marguerite de Foix, dite « au sein de lys ». De ce mariage naît, en 1477, la duchesse Anne de Bretagne qui deviendra deux fois reine de France par ses mariages successifs avec Charles VIII et Louis XII.